Interaction virus-cellule

Le type de relations qui s'installe entre virus et cellule dépend de la nature du virus mais aussi de la nature de la cellule. Par exemple, un virus donné peut avoir un comportement très différent lorsqu'il se trouve dans une cellule épithéliale, un neurone, ou un macrophage. De même, des virus d'espèces différentes sont susceptibles d'utiliser des stratégies de réplication distinctes pour se multiplier dans un même type de cellule.

La vitesse intrinsèque de réplication d'un virus dans une cellule peut être très variable. Par exemple, le virus de la fièvre aphteuse (FMDV) peut effectuer un cycle de réplication complet (de la reconnaissance du récepteur à la sortie des virions néoformés) en moins de 6 heures. A l'inverse, un virus comme le virus de l'hépatite A nécessite plusieurs jours pour effectuer un cycle viral complet.

Après reconnaissance du récepteur et relargage du génome viral dans la cellule hôte, l'issue de l'infection peut varier. (Figure II.1.1)

La relation entretenue entre virus et cellule tient aussi compte du fait que la cellule est un "espace compartimenté". (Figure II. 1. 2). Les constituants cellulaires qui peuvent être nécessaires à la réplication virale sont répartis dans différentes sous-entités de la cellule.

Par exemple, l'ADN-polymérase nécessaire à la réplication des virus à ADN, l'ARN-polymérase II qui assure la transcription des ARNm à partir d'ADN, et la machinerie d'épissage, sont localisées dans le noyau. Les ribosomes qui assurent la traduction sont cytoplasmiques. Les protéines de la membrane plasmique et les protéines sécrétées sont acheminées vers la surface via la voie de sécrétion impliquant le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi. De même, les glycoprotéines insérées dans l'enveloppe du virus suivent cette même voie de sécrétion et acquièrent leur glycosylation dans le réticulum endoplasmique et l'appareil de Golgi.
Les mitochondries forment aussi un réseau défini (qui s'assemble et se dissocie de manière dynamique). Ces organites jouent notamment un rôle clef dans le déclenchement de la mort cellulaire par apoptose et servent de support à des protéines impliquées dans la voie de déclenchement de la production des interférons de type-I (IFNs-α/β).

Il existe donc un mécanisme d'adressage des composants cellulaires et viraux vers le compartiment auquel ils sont destinés. Par exemple, les protéines de la membrane externe et les protéines sécrétées sont synthétisées sous forme d'un précurseur muni d'une "séquence signal" (ou "peptide signal") N-terminale permettant leur interaction avec la machinerie d'exportation et leur translocation dans la lumière du réticulum endoplasmique où la séquence signal est éliminée.

- le cycle de réplication cellulaire: De nombreux virus à ADN codent pour une ou plusieurs protéines qui favorisent la progression du cycle cellulaire vers la phase S (phase de synthèse des acides nucléiques), de manière à pouvoir exploiter les métabolites et enzymes produits au cours de cette phase pour assurer la réplication de leur propre génome. (Fig. II.1.3).
 

Une conséquence de cette activité est que ces virus ont souvent pour effet de favoriser la mitose avec pour conséquence la possibilité de provoquer l'immortalisation et la transformation cellulaire. Ceci ne survient cependant qu'en cas d'échec du cycle lytique.
Des exemples types de telles protéines virales sont la protéine T produite par les Polyomaviridae (SV40 ou le virus polyoma) ou les protéines E6 et E7 codées par les papillomavirus.

- l'expression des gènes cellulaires: L'expression de gènes cellulaires peut être activée ou inhibée par certaines protéines virales. Par exemple, la protéine Tax du virus HTLV-I peut activer l'expression de gènes de cytokines comme l'IL-13 ou moduler le cycle cellulaire en activant l'expression de la protéine suppresseur de tumeur p21.

- le trafic des composants cellulaires: Les virus à ARN ont le plus souvent un cycle de réplication cytoplasmique car il ne requièrent pas les enzymes nucléaires de la cellule. Néanmoins, la réplication de ces virus peut être favorisée par la présence de facteurs cellulaires, normalement présents dans le noyau. Plusieurs Picornavirus ont, par exemple, développé une stratégie visant à perturber le fonctionnement des pores nucléaires pour entraîner une redistribution de protéines nucléaires vers le cytoplasme, où elles s'associent avec le génome viral pour en faciliter la réplication ou l'expression. (Fig. II.1.4).

Tableau: exemples de protéines non-structurales virales qui interfèrent avec le trafic de protéines cellulaires

3.1. Résistance intrinsèque (constitutive ou induite)

On appelle résistance intrinsèque une propriété de la cellule qui freine ou empêche l'infection ou la réplication du virus. Les cas les plus simples sont les cellules dépourvues de récepteur à un virus donné ou, par exemple les globules rouges (dépourvus de noyaux), qui ne permettent pas la réplication de virus à ADN. (Fig. II.1.6).

Certaines cellules expriment des protéines qui répriment la réplication de virus spécifiques. Par exemple, les lymphocytes T de singe Rhésus expriment une protéine appelée Trim5a, qui inhibe les premières étapes de l'infection de la cellule par le virus du Sida (HIV). On pense qu'il y aurait une interaction entre Trim5a et la nucléocapside virale qui empêcherait la décapsidation et la rétrotranscription.

3.2. PBodies et granules de stress

Une cellule infectée peut, suite au stress lié à l'infection, enclencher différents programmes de défense intracellulaire menant à la compaction, sous forme d'agregats, d'ARNs messagers dont la traduction est bloquée.

Les ARNm sont alors rassemblés dans des complexes cytoplasmiques spécialisés appelés "granules de stress" et "PBodies (Processing Bodies)". Les granules de stress sont des complexes protéiques qui se forment et séquestrent les ARNm et les composants du système de traduction, en les maintenant temporairement dans un état inactif. La formation de ces complexes est notamment initiée par des kinases comme PKR ou PERK qui phosphorylent le facteur de traduction eIF2a, et bloquent ainsi l'initiation de la traduction des ARNm. Ce phénomène est réversible. Les PBodies sont des structures similaires qui assurent la dégradation progressive des ARNm. (Fig. II.1.7).

II.1.7. Granules de stress.

Marquage, en immunofluorescence, du facteur de traduction eIF3, localisé de manière diffuse dans le cytoplasme de cellules non-infectées (gauche) et accumulé dans les granules de stress dans des cellules infectées par certains virus (droite).

Apoptose: Un moyen simple et efficace de lutter contre une infection virale à l'échelle cellulaire est le suicide cellulaire appelé "apoptose" ou mort cellulaire programmée. Le mécanisme de l'apoptose met en oeuvre une cascade de réactions assurées par des facteurs présents à l'état latent dans les cellules. Parmi ces acteurs, les caspases (protéases) jouent un rôle important en assurant une cascade ordonnée d'événements protéolytiques. On note aussi l'activation de nucléases qui coupent l'ADN chromosomique au niveau des nucléosomes en formant ainsi une échelle caractéristique de segments d'ADN de tailles multiples d'environ 200 nucléotides. Une autre caractéristique de l'apoptose est la segmentation du noyau cellulaire puis de la cellule elle même (Fig. II.1.10 apoptose).
L'apoptose est un processus physiologique qui permet notamment l'élimination de nombreux neurones au cours de l'embryogenèse et l'élimination de lymphocytes autoréactifs dans le thymus. Pour ces cellules non-infectées, l'apoptose est un processus non-inflammatoire.

Les interférons de type I, aussi appelés IFN-α/β, forment une famille de cytokines qui jouent un rôle majeur dans le contrôle de l'infection virale. Le rôle incontournable de l'interféron sur les infections virales est illustré par la sensibilité extrême de souris dépourvues de récepteur aux IFNs de type I, face à l'infection par divers virus (Fig II.1.12). Chez l'homme, le rôle majeur de l'IFN est illustré par le fait que des mutations de la voie IFN aient été identifiées dans le génome de nouveaux-nés morts d'encéphalites virales fulminantes.

La réponse IFN est un système à deux composants: Elle implique, d'une part, la production d'IFN par une cellule ayant détecté la présence d'une infection, via des protéines "senseurs", et, d'autre part, une série de cellules qui répondent à la présence de l'interféron, suite à la fixation de celui-ci sur un récepteur spécifique. Le traitement de cellules par l'IFN induit l'expression de plusieurs centaines de gènes (ISG pour "IFN stimulated genes") dont les produits sont impliqués dans la résistance des cellules à l'infection virale mais aussi dans la modulation de la réponse immunitaire systémique et dans la croissance cellulaire (Fig II.1.13)

Les interférons de type III ou IFN-λ, ont été découverts récemment. Bien qu'ils interagissent avec un récepteur différent de celui des IFNs de type I, ils induisent une cascade de signalisation très semblable à celle des IFNs de type I et stimulent l'expression des mêmes ISGs. La spécificité de la réponse aux IFN-λ proviendrait de l'expression différentielle de leur récepteur. Alors que la quasi-totalité des cellules expriment le récepteur aux IFNs de type I, l'expression du récepteur à l'IFN-λ semble principalement restreinte aux cellules épithéliales de l'organisme (Fig II.1.14 Photo réponse IFN dans épithélium). L'IFN-λ serait donc essentiellement impliqué dans la défense des épithéliums contre l'entrée des virus.

Vu la rapidité de la réplication des virus, leur génome évolue beaucoup plus rapidement que le génome de leur hôte. Les virus s'adaptent constamment aux défenses mises en place par l'organisme. Les défenses mises en place par les virus peuvent être globales ou spécifiquement dirigées contre un mécanisme de défense de l'hôte.

On peut citer le cas de nombreuses protéines virales qui inhibent de manière non-spécifique l'expression de protéines cellulaires, en inhibant soit la transcription, soit la traduction. Parmi les défenses spécifiques, il est remarquable que la majorité des virus animaux/humains codent pour des protéines qui interfèrent avec le processus d'apoptose ou avec la voie interféron. Ceci souligne l'importance de ces 2 mécanismes dans la défense de l'organisme face aux infections virales.